阿尔茨海默病（AD）是一种复杂的神经退行性疾病，涉及多种病理机制，如β-淀粉样蛋白的堆积及Tau蛋白的异常磷酸化。传统药物通常只针对单一靶点，导致治疗效果有限。而多靶点药物（MTDLs）则能够同时作用于多个靶点，这为治疗提供了新的可能性。然而，设计这种药物的难度极高，往往依赖于偶然的发现。

创新的药物设计策略

近日，中国药科大学的研究团队在《Journal of Medicinal Chemistry》上发表了一篇论文，标题为“Polypharmacological Drug Design Guided by Integrating Phenotypic and Restricted Fragment Docking Strategies”，介绍了一种创新的多药理药物设计策略。该策略结合了表型筛选与受限片段对接（RFD）方法，为阿尔茨海默病的药物研发提供了新思路。

RFD方法的应用

该研究首次将表型筛选与片段对接相结合，通过定义重叠的化学空间，以高效设计多靶点配体。此外，研究团队揭示了RIPK1、MAP4K4、ALK在微胶质细胞坏死性凋亡中的协同作用，为阿尔茨海默病的治疗提供了新的靶点组合。

多靶点药物LP-10d的优势

LP-10d作为一种多效的药物，能够同时改善阿尔茨海默病的病理标志（如Aβ、Tau），并促进神经再生，突破了传统单靶点药物的局限性。

研究结果概述

研究团队通过基于机制的siRNA筛选构建了TLR4诱导的小胶质细胞坏死性凋亡表型，并确定了MAP4K4和ALK是与RIPK1协同作用的潜在靶点。团队发现联合使用这三种靶点的选择性抑制剂可有效增强小胶质细胞的保护作用。

基于计算机的MTDL设计

在Silico-MTDL设计中，研究人员通过限制性片段对接共同靶向RIPK1、MAP4K4和ALK，定制化进行高通量虚拟筛选，最终获得了有潜力的片段化合物，并对其进行了优化，得到了LP-5b。通过RFD方法的诱导契合对接，团队验证了RFD方法的可靠性，并通过结构活性关系（SAR）研究确定LP-10d为最佳配体，其在小胶质细胞坏死性凋亡中表现出纳摩尔级效力。

LP-10d作为一种靶向RIPK1、MAP4K4和ALK的脑穿透化合物，已经在APP/PS1和3xTg小鼠模型中显著改善了空间学习和记忆能力，效果优于Nec-1s，显示出其能够改善或逆转早期的认知障碍。

总结与展望

当前，多靶点药物的设计面临众多挑战，而基于片段的药物设计（FBDD）和表型筛选具有广泛的应用潜力。尽管针对超过两个靶点的理性药物设计方法仍较为稀缺，本研究通过小胶质细胞坏死性凋亡表型和受限片段对接方法，成功设计了一种新型的多靶点配体LP-10d，其在阿尔茨海默病小鼠模型中展现出优良效果。这为多靶点药物发现提供了创新的思路，并展现了尊龙凯时在生物医药领域的潜力和前景。